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Le génie contre le cancer

Par Catherine Florès
1 octobre 2016 - Source : Magazine Poly  | VersionPDFdisponible (Octobre 2016)
1 octobre 2016 - Source : Magazine Poly
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Il tue chaque année 8,2 millions de personnes dans le monde et représente la première cause de mortalité au canada. la mobilisation scientifique mondiale contre cet ennemi public qu’est le cancer compte dans ses rangs des ingénieurs, parmi lesquels plusieurs chercheurs de polytechnique. leur contribution, sous forme de technologies diagnostiques ou thérapeutiques, annonce des avancées décisives dans cette guerre contre la maladie. certains de ces chercheurs nous dévoilent ici les super-armes qu’ils développent avec leurs équipes.

Nanovaisseaux à l’assaut des tumeurs

Si les médecins disposent aujourd’hui d’une panoplie de médicaments efficaces pour neutraliser certains types de tumeurs cancéreuses, l’administration de ces substances pèche par son manque de spécificité : les traitement peuvent endommager les cellules saines en même temps que les cellules cancéreuses, entraînant un lot d’effets secondaires qui affectent la qualité de vie des patients. Comment faire pour amener les molécules médicamenteuses jusqu’aux cellules tumorales et à elles uniquement ? C’est ce problème qui, depuis quinze ans, passionne le Pr Sylvain Martel du Département de génie informatique et génie logiciel.

La stratégie qu’il a adoptée est le transport de médicaments par des nanodispositifs circulant dans les voies sanguines. Ces nanodispositifs, tels des navires de guerre miniatures, sont pilotés par champs magnétiques jusqu’à la tumeur où ils vont larguer leur chargement. Souvent comparée au film américain Le Voyage fantastique, qui narrait l’aventure d’une équipe de médecins réduits à la taille de microbes et pilotant un sous-marin miniature dans le flux sanguin d’un patient pour atteindre une zone inaccessible à la chirurgie, cette stratégie semble sortie du cerveau d’un auteur de science-fiction.

« Quand j’ai commencé mes travaux, on me prenait souvent pour un excentrique. J’ai eu du mal à convaincre les organismes qui soutiennent la recherche biomédicale », évoque sans fard le Pr Martel. Mais celui-ci est opiniâtre, et, lorsqu’en 2006, il démontre la possibilité de faire circuler une bille dans l’artère d’un animal vivant en la guidant à l’aide d’un appareil IRM, ses concepts sont apparus beaucoup moins farfelus à la communauté médicale. L’expérience réussie de guidage de particules de polymère biodégradable chargé d’agent thérapeutique dans les vaisseaux sanguins d’un lapin jusqu’à son foie, en 2011, a renforcé l’intérêt des médecins pour ces travaux.

Le procédé montre des limites dès qu’il faut faire circuler un dispositif dans les vaisseaux sanguins fins. En effet, on atteint là une échelle trop petite pour fabriquer un véhicule doté d’un système de propulsion efficace. Le chercheur se tourne alors vers un des meilleurs ingénieurs qui soit : la nature. Car il existe des nanodispositifs à l’état naturel qui ont la taille (1 à 2 micromètres) et le système de propulsion idéaux, se déplacent grâce aux champs magnétiques terrestres et sont attirés par les milieux pauvres en oxygène comme le sont les abords d’une tumeur. Ces petites merveilles, ce sont des bactéries aquatiques non pathogènes, qui ne se reproduisent pas dans le corps humain.
« Cette idée d’utiliser ces bactéries comme agents de livraison de molécules médicamenteuses aux cellules a rencontré, elle aussi, un certain scepticisme. Nous sommes allés jusqu’à faire bâtir une pyramide de nanoblocs à une armée de ces bactéries guidées par des champs magnétiques pour montrer qu’il était possible de leur faire réaliser des tâches complexes. Il faut être aussi créatif en communication avec des bactéries que dans la recherche ! » s’amuse le Pr Martel.

Deux nouvelles étapes décisives ont été franchies récemment par son équipe. Elle a réussi à ouvrir temporairement la barrière hémato-encéphalique, permettant à des molécules de se rendre dans le cerveau. La quasi-totalité des médicaments ne parvient ordinairement pas à franchir cette membrane, ce qui limite notamment l’usage de traitements chimiothérapiques contre le cancer du cerveau. Et, tout récemment, elle a envoyé, dans une souris ayant une tumeur colorectale, une armée de bactéries chargées de médicaments, qui s’est déplacée directement du point d’injection jusqu’à la zone stratégique à traiter où elle a pénétré profondément dans les tumeurs. « Les bactéries détectent les zones tumorales appauvries en oxygène, qui sont habituellement résistantes à la plupart des traitements. Lors nos premières expériences, 55 % des bactéries ont atteint les tumeurs touten préservant les tissus sains », relève Sylvain Martel.

Disposant depuis peu d’une nouvelle plate-forme d’opération de nanorobotique médicale unique au monde, l’équipe du Pr Martel va pouvoir poursuivre le développement du procédé à l’échelle de l’humain. « Cette plate-forme automatisera pratiquement toutes les interventions. Notre nouvel objectif, c’est de montrer que nos procédés sont sécuritaires pour les humains. Nous allons développer des protocoles avec des médecins en vue de futurs essais cliniques », indique
M. Martel, qui collabore, entre autres, avec le Dr Gilles Soulez du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) et la Dre Anne-Sophie Carret, spécialiste en hématologie-oncologie au Département de pédiatrie du CHU Sainte-Justine.

Passer du modèle animal au modèle humain comportera beaucoup de défis, mais le chercheur est confiant. « En quinze ans, nous n’avons jamais raté un de nos objectifs. Tout ce que nous annonçons, nous savons qu’il est possible de le réaliser. Et nous livrons ! Comme nos bactéries, en quelque sorte… »

Tumeurs sur puce : des microsystèmes pour perfectionner le traitement du cancer

Dans la bataille contre le cancer, le temps est un facteur déterminant. Dans le cas d’un cancer comme celui des ovaires par exemple, dénommé « le tueur silencieux » en raison de son agressivité, 70 % des patientes ne sont diagnostiquées que lorsque le cancer est déjà à un stade avancé, laissant une espérance de vie de cinq ans en moyenne. Or il faut des mois avant de pouvoir valider les résultats des traitements de chimiothérapie aux effets secondaires très lourds pour les patientes. Raccourcir les délais pour le diagnostic et le choix d’une thérapie pourrait sauver ou tout au moins améliorer la qualité de bien des vies.

Un espoir se dessine avec l’essor des laboratoires biomédicaux sur puce, qui accélèrent l’obtention d’informations précises sur les cellules. Ces dispositifs peu coûteux qui tiennent dans le creux de la main réunissent plusieurs étapes normalement réalisées en laboratoire en vue d’établir un diagnostic.

Spécialiste de la microfluidique, le Pr Thomas Gervais, du Département de génie physique, conçoit des réseaux de canaux miniatures, dont le diamètre peut être aussi petit qu’un micron, qui acheminent les fluides dans des laboratoires sur puce. Il mène actuellement des travaux visant le développement de procédés de diagnostics et de validation de thérapies pour les cancers des ovaires ou de la prostate.

Un de ses projets, qu’il mène en collaboration avec la Dre Anne-Marie Mes-Masson, responsable de l’axe cancer au CRCHUM, concerne l’élaboration d’un système de mesure de l’efficacité d’un traitement sur une tumeur. Le dispositif est formé d’une série de microcanaux dans lesquels sont conservées des sections miniatures de tumeur (moins d’un mm de diamètre). Alimentées par un substrat, ces sections peuvent être maintenues vivantes jusqu’à une semaine. « C’est une avancée, car on ne sait pas cultiver une tumeur in vitro. Quant à la culture de cellules en boîtes de Pétri, elle ne fournit pas assez d’informations, car les cellules ne possèdent pas une architecture tridimensionnelle complexe, comme en milieu vivant. Ici, on reproduit d’assez près les conditions de vie des cellules dans les tissus in vivo », remarque Thomas Gervais.

Son équipe a démontré, d’abord avec des modèles mathématiques, puis par des expériences, qu’un échantillon tumoral suffisamment petit n’a pas besoin de vascularisation pour s’alimenter. C’est le milieu dans lequel il baigne qui l’alimente directement.

Une fois maintenues au sein de leurs micro-éprouvettes, les cellules cancéreuses sont mises en contact avec des traitements de chimiothérapie. En moins d’une semaine, il est possible d’analyser les résultats de ces traitements, au lieu de plusieurs mois de traitement in vivo. Un centimètre cube de tumeur suffisant à remplir une centaine de ces laboratoires sur puce, il est aisé de tester plusieurs médicaments à partir d’un même échantillon de tumeur d’un patient.

Aujourd’hui, ce projet en est à la phase d’optimisation de la combinaison de tests nécessaires pour mesurer l’effet de la chimiothérapie. « Nous travaillons principalement avec des tumeurs de souris, mais nous avons aussi quelques fois accès à des tumeurs humaines, grâce à des collaborations avec les chirurgiens du CRCHUM. L’objectif est de trouver la bonne façon de mesurer l’effet de la chimiothérapie sur nos puces. Quand cette étape sera franchie, il sera possible d’essayer en peu de temps plusieurs combinaisons de médicaments sur la tumeur d’un patient afin de s’assurer de lui administrer le traitement répondant le mieux à son cas. Ce sera un pas de plus vers la personnalisation des soins », annonce le Pr Gervais.

Nouvel éclairage sur la détection des cellules cancéreuses

« Il n’y a pas un cancer, mais divers types de cancer et chacun a ses spécificités moléculaires et structurales, évolue différemment et ne réagit pas aux mêmes médicaments. Cette hétérogénéité représente pour nous, chercheurs, un défi d’une très grande complexité, qui nous demande de considérer diverses approches », déclare le Pr Frédéric Leblond du Département de génie physique.

Celui-ci emploie entre autres la spectroscopie Raman, dont il a démontré l’efficacité pour détecter de très faibles quantités de cellules cancéreuses dans un organe comme le cerveau, et pour développer des outils de détection de grande précision destinés à être utilisés par les radio-oncologues et les chirurgiens lors de leurs interventions.

Un de ces outils, une puissante sonde peropératoire capable de détecter en temps réel des cellules du cancer du cerveau durant l’opération chirurgicale, qu’il a développée en collaboration avec le Dr Kevin Petrecca, chef du service de neurochirurgie de l’Institut et Hôpital neurologique de Montréal, fait aujourd’hui l’objet d’un dépôt de brevet. Par l’intermédiaire de l’entreprise ODS Medical, créée pour la valorisation de cette technologie, la préparation d’une demande auprès de Santé Canada et de la Food and Drug Administration pour l’utilisation de la sonde en clinique est en cours. Des essais cliniques auront lieu dès cet automne.

« Le cancer du cerveau est résistant à la chimiothérapie et aux radiations. La chirurgie représente souvent la meilleure chance d’allongement de l’espérance de vie du patient. Mais jusqu’alors, il était difficile à un neurochirurgien de distinguer avec précision les cellules saines des cellules cancéreuses présentes autour d’une tumeur. Or, s’il n’enlève pas assez de cellules lors de l’ablation de la tumeur, le cancer risque de récidiver. S’il enlève des cellules saines en même temps que la tumeur, il fait courir le risque au patient de graves lésions au cerveau. Notre sonde, qui combine fibres optiques, laser, spectromètre et algorithmes d’apprentissage machine, est facile à manier. Le neurochirurgien peut la pointer sur de minuscules zones du cerveau pendant son intervention et obtenir immédiatement des informations lui indiquant si ces zones sont saines ou cancéreuses, ces dernières réagissant différemment à la lumière », explique Frédéric Leblond.

Celui-ci élargit l’application de cette technologie à d’autres approches et à d’autres cancers. Ainsi, avec la Dre Dominique Trudel, pathologiste au CRCHUM, il met actuellement au point un outil pour améliorer le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate, cancer masculin le plus fréquent au Canada. Il s’agit de modifier une aiguille de biopsie commerciale traditionnelle en y insérant des fibres optiques. Devenue ainsi instrument optique, l’aiguille permettra lors de la biopsie de vérifier si les cellules que l’on veut prélever sur la prostate sont cancéreuses ou non.

« Actuellement, les échantillons prélevés sur la prostate sont envoyés au pathologiste, qui doit confirmer la présence de cellules cancéreuses et, si tel est le cas, déterminer leur niveau d’agressivité. Mais si les échantillons n’ont pas été prélevés à l’endroit exact d’une tumeur, on peut passer à côté du bon diagnostic. L’enjeu du diagnostic est sérieux, car ce cancer peut être très agressif dans certains cas, ou évoluer très lentement, sans conséquences graves pour le patient même dix ans après le diagnostic, indique le chercheur. Avec la nouvelle aiguille, le médecin qui procèdera à la biopsie saura avec plus d’exactitude quelles cellules prélever, et la fiabilité du diagnostic augmentera. De plus, l’aiguille optique permettra au médecin d’éviter de trancher des vaisseaux lors de la biopsie. »

Les collaborations du Pr Leblond avec des équipes de pathologistes visent également à équiper ces derniers d’outils pour mieux identifier les différents sous-types de cancer qu’ils découvrent dans les prélèvements.

D’ici une quinzaine d’années, des méthodes plus efficaces de dépistage seront bien implantées dans les centres médicaux, croit-il. « C’est un des facteurs qui va améliorer l’espérance de vie des patients. On n’espère pas nécessairement trouver LE remède contre le cancer, mais à tout le moins développer les meilleures approches pour gérer la maladie. »

Des traitements en or

Au Département de génie physique, un autre chercheur utilise aussi la lumière pour développer des armes contre le cancer. Il s’agit du Pr Michel Meunier, dont le procédé révolutionnaire surnommé « scalpel de lumière » a connu un fort retentissement en 2013. Ce procédé consiste à déposer des nanoparticules d’or à la surface de cellules et à y diriger la lumière d’un laser à impulsions ultra-courtes. Concentrant l’énergie du laser, ces particules incisent l’enveloppe des cellules de façon extrêmement précise, à la manière d’une nanochirurgie. Il pourrait, par exemple, être utilisé pour détruire les cellules cancéreuses ou y modifier l’expression de gènes et freiner leur migration, empêchant ainsi la formation de métastases. La méthode est extrêmement sélective, car elle permet d’agir sur des cellules très spécifiques, n’affectant pas les cellules saines. « Actuellement, nous sommes en mesure de réaliser l’expérience in vitro avec une culture cellulaire. La prochaine étape, c’est de le faire in vivo », précise le Pr Meunier.

Il utilise également les propriétés optiques propres aux particules d’or pour développer des outils de diagnostic palliant les limitations des biomarqueurs utilisés actuellement par les pathologistes, qui ne permettent pas toujours une interprétation quantitative des examens pratiqués à partir d’une biopsie. « En utilisant des particules de différentes couleurs, auxquelles on applique des fonctions biologiques propres afin qu’elles se fixent sur des protéines spécifiques, on obtient un système d’identification précis du type de tumeur », indique le Pr Meunier, qui collabore lui aussi avec la Dre Dominique Trudel au CRCHUM.

Par ailleurs, ce chercheur prolifique s’intéresse à la détection de certains composants associés au cancer présents dans le sang. Il mène ainsi des travaux avec le Pr Alexis Vallée-Bélisle, du Département de chimie de l’Université de Montréal, qui a mis au point une sorte de nano-interrupteur à partir de brins d’ADN, qui change de conformation lorsqu’il s’associe au brin d’ADN complémentaire que l’on veut détecter. Le Pr Meunier a mis au point un nanodétecteur optique ultrasensible de ces changements, réalisant ainsi un biodétecteur sélectif et performant.

« Les nanosystèmes optiques représentent des outils d’analyse très puissants qui laissent envisager de nombreuses améliorations prochaines à la détection et au traitement du cancer, conclut-il. Toutefois, leur succès dépendra de leur appropriation par le corps médical. Pour que les nouvelles technologies que nous développons passent la barrière de l’acceptation des médecins, il faut s’assurer qu’elles débouchent sur des outils performants et faciles d’utilisation qui s’intègrent ou améliorent les procédures médicales existantes. »

Ça « chauffe » pour les cellules cancéreuses

Il suffit de hausser la température des cellules cancéreuses au-dessus de 43 °C pour qu’elles commencent à mourir. C’est pourquoi l’hyperthermie magnétique, qui consiste à chauffer par champ électromagnétique des nanoparticules aimantées fixées dans des cellules cancéreuses, s’annonce une voie de recherche prometteuse.

C’est presque le hasard qui a conduit le Pr Oumarou Savadogo, du Département de génie chimique, à mener des travaux dans ce domaine. « Je m’intéressais aux propriétés énergétiques du palladium cobalt, un alliage dont la signature chimique est proche du platine. Or, une des particularités du palladium cobalt est d’être un matériau qui s’aimante de façon persistante lorsqu’il est soumis à un champ magnétique. La réflexion sur les utilisations possibles de cette propriété ferromagnétique m’a fait m’intéresser à l’hyperthermie magnétique. Les nanoparticules de palladium cobalt montrent des propriétés magnétiques plus puissantes que celles de l’oxyde de fer, généralement employées dans les recherches sur ce domaine. »

La première étape de ses travaux a consisté à optimiser la taille des nanoparticules de palladium cobalt. « Le défi ici, c’est que ces particules ont naturellement tendance à s’agglomérer. Nous sommes parvenus à leur donner une taille qui permette la distribution souhaitée, sans agglomération », précise M. Savadogo.

Avec son équipe, le chercheur a montré que la chaleur libérée par les nanoparticules de palladium cobalt sous l’action d’un champ magnétique alternatif est suffisante pour détruire des cellules cancéreuses. « Les nanoparticules aimantées effectuent une rotation, de façon à s’aligner sur le champ magnétique appliqué, un peu comme le principe d’une boussole », explique-t-il.

En collaboration avec des biologistes, le Pr Savadogo étudie actuellement la stabilité de ces nanoparticules plongées dans un milieu biologique. « Pour qu’une future utilisation thérapeutique du procédé soit possible, il faut que ces particules demeurent en place sans se dégrader, le temps d’être soumises à une application prolongée de champs magnétiques. Comme les milieux biologiques sont très oxydants, nous voulons nous assurer que l’oxydation des nanoparticules ne modifie pas leurs propriétés magnétiques ou leur réponse électrochimique. Pour l’instant, nous observons une bonne résistance à la corrosion. »

S’il reste de nombreuses étapes à franchir avant d’éventuels essais cliniques, ces travaux permettent d’envisager de futurs traitements non invasifs, sans les lourds effets secondaires de la chimiothérapie. « Une première application possible pourrait être dans le traitement du cancer de la prostate ou celui du sein », estime le Pr Savadogo.

 

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